随着对2型糖尿病认识的不断加深，临床上越来越充分地了解到：糖尿病是一种能够影响人体大血管和微血管的慢性病，治疗上仅关注血糖是远远不够的，血压、血脂和体重等指标的综合管理不容忽略。 多管齐下的治疗策略势必会增加糖尿病治疗的复杂性，如何使糖尿病治疗更加简单高效，良好控糖的同时也管理好各种并发症，是临床医生追求的目标之一。 于2018年7月和2019年2月先后公布结果的大型研究CARMELINA和CAROLINA，为简化糖尿病及其并发症的临床管理提供了思。 两项研究具体有哪些重大发现，对糖尿病临床治疗有怎样的意义？ 《医学界》为此对话国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区、大学人民医院内分泌科主任纪立农教授，权威专家的精彩观点不容错过！
《医学界》： 糖尿病目前的临床治疗已逐渐从“专注降糖”逐渐调整为“以心血管结局为导向的综合管理”。 请您简要介绍实际临床中糖尿病患者合并心肾疾病的流行情况和治疗现状。 纪立农教授： 调查研究显示，糖尿病不仅是一种以血糖增高为标志的疾病，大约60%~70%的患者同时还伴有多种心血管（CV）因素，如血压增高、血脂异常等。 另外，很多糖尿病患者具有C反应蛋白（CRP）水平增高等炎症表现。 这些伴有其他因素的糖尿病患者，临床结局不仅包括与高血糖相关的视网膜病变、肾病、神经病变等，也可能以心血管疾病（CVD）作为主她来我家过夜了要结局。 具体说来，根据CARMELINA研究数据，在平均病史14.8年的2型糖尿病患者中，57%伴有明确的CVD； 74%伴有肾脏疾病； 27%合并心衰； 33%合并明确的CVD和肾脏疾病。 CAROLINA研究中，中位患病6.3年的2型糖尿病人群中，42%原有CVD； 37%有两种或以上CV因素。 因此，糖尿病患者是一个多种CV因素聚集的人群，CVD风险很高。 糖尿病治疗也不能仅关注降糖，而应以CV结局为导向。 目前临床上强调重视患者的并发症、合并症情况，进行控糖、降压、调脂、抗血小板、控体重等多方面综合管理。《医学界》： 请您谈谈，如何简化糖尿病及其合并症的管理。 纪立农教授： 根据现有循证医学和临床指南，如果想最大限度地减少糖尿病出现并发症的风险，主要是从控制血糖、血压及低密度脂蛋白胆固醇水平这几方面入手。 另外在已有CVD的糖尿病患者中，要适当使用抗血小板治疗，如应用阿司匹林，以减少CVD和其他并发症发生风险。 几类降糖新药有助于综合管理糖尿病及其并发症。 目前已从研究和实践中看到，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）可以显著改善糖尿病患者中已发生CVD者的CVD再发风险，并且对于具有多种CV因素的患者，这类药物也可以改善他们的CVD风险。 钠葡萄糖共转运蛋白2剂（SGLT2i）可以明显改善合并CVD糖尿病患者的CVD发生和死亡风险，并降低其出现肾衰、心衰的风险； 对于存在多种CV因素，但尚未发生CVD的患者，SGLT2i也可以改善其心衰、肾衰的结局。 还有一类新药十分有利于糖尿病及其并发症的综合管理，这就是二肽基肽酶4剂（DPP4i），例如利格列汀。 这类药物服药方法较为简单，单一剂量，一天仅需服用一次。 药物具有肝肾安全性，且控糖同时不增加低血糖风险、不增加体重。 DPP4i的使用可以简化糖尿病及其并发症的管理，因而成为了近年来备受临床医生青睐的控糖药物。 今后，糖尿病的治疗策略将是在以循证医学指南为依据的前提下，尽量为患者提供简单有效、容易依从的治疗措施。《医学界》： CARMELINA研究和CAROLINA研究的相关结果已经陆续公布，请您分析这两项研究的问世对糖尿病合并心肾疾病群体的综合管理有怎样的影响和提示？ 纪立农教授： CARMELINA研究是在合并症以CVD和肾脏疾病为主的2型糖尿病人群中，评价DPP4i利格列汀的CV安全性及对肾脏结局的影响。研究显示，与安慰剂相比，利格列汀不增加CVD发生风险，与其他DPP4i相比CV安全性相似（表1），且不增加心衰发生风险（表2），而在某些DPP4i临床研究中可观察到药物使用和心衰风险增加的相关性。因此，这一研究结果打消了临床医生对于利格列汀是否会增加心衰风险的顾虑。表1 利格列汀的CV安全性与其他DPP4i类似
注：HHF=心衰住院，AE=不良事件研究还发现利格列汀可以改善糖尿病患者的蛋白尿，但是否能够最终改善肾脏结局，如肌酐显著增高、终末期肾病或肾病相关死亡，可能还需要更长期的研究去进一步验证。目前可以认为，CARMELINA研究了利格列汀是一种CV安全且可能有肾脏作用的药物。 CAROLINA研究设计比较独特，它比较了利格列汀和磺脲类药物格列美脲的作用。这两种药物的相同点是都通过促进β细胞分泌胰岛素来起到降糖作用，但它们对CV系统影响如何、低血糖风险有无差异以及对体重影响是否不同，此前尚属未知。 这一研究显示，与格列美脲相比，利格列汀不增加CV发生风险（图1），且低血糖风险明显降低（图2）、体重增加明显减少（图3）。如果将不增加低血糖、不增加体重及糖化血红蛋白控制达标（＜7%）作为综合指标，可以看到，比起格列美脲，利格列汀在安全达标上有更加出色的表现。这样的结果给医生在临床个体化患者管理中提供了非常好的用药参考。
图1 利格列汀与格列美脲相比不增加CV风险注：3P-MACE指主要心血管事件，包括心血管死亡、非性心肌梗死及非性卒中
CARMELINA和CAROLINA两项大型研究均，DPP4i类药物利格列汀使用简便、疗效明确，不增加低血糖、不增加体重，具备CV安全性且可能有肾脏作用，是2型糖尿病患者的更好选择。
纪立农，主任医师、教授、博士生导师，大学人民医院内分泌科主任，大学糖尿病中心共同主任，大学衰老研究中心副主任，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会糖尿病学分会前任主任委员，市糖尿病学专业委员会名誉主任委员，国际糖尿病联盟（IDF）副，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区。
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