骨纤维结构不良发病机制及外科治疗现状

　　骨纤维结构不良的国内发病率为10~30/100万，占骨肿瘤样病变的首位，发病人群以儿童及青少年多见，通常不易恶变。有研究显示0.4%～4%的恶变通常与接受放射治疗关系密切。本文旨在对骨纤维结构不良的发病机制及外科治疗的相展进行综述，以期提高对骨纤维结构不良外科治疗的全面认识。

　　骨纤维结构不良也称纤维异样增殖症，组织学上由不成熟编织骨和梭形纤维母细胞两种成分构成，骨盆、股骨近端、胫骨、肋骨及颅骨是其最常见的发病部位，其发病机制及病因目前尚不明确。骨纤维结构不良发病机制大致可归纳为4个方面，基因突变，染色体结构和数目变异，内分泌异常和骨发育异常。有学者认为该病是由cAMP-调节蛋白-Gsá蛋白基因突变所引起的非遗传性疾病。Motomura等对小鼠成骨细胞系MC3T3-E1转染突变的gnas-1基因研究中发现，转染后细胞内cAMP水平可伴随IL-6水平的上调而上调，而IL-6的上调是由多种因子如cAMP反应元件、激活蛋白-1和NF-κB而产生的。由此可知，IL-6的升高是由Gsα发生基因突变所致，IL-6介导骨纤维结构不良的发生只是gnas-1基因突变的延续，而且有力地了gnas-1基因突变可导致骨纤维结构不良的发生。

　　染色体和形态学研究小组的研究显示，部分FD患者病变中存在染色体数目和结构变化等染色体畸变。在CHAMP小组统计的3例FD患者中，2例染色体数目增多且多一个2号染色体，即2号染色体三体；剩下的1例患者为后天获得性畸形。同时其报道的11例FD患者中有8例核型异常，其中2三体与12p13重排各3例。由此可知，FD的发病与染色体的数目和结构改变存在一定的关联。Fraser等对3例MAS患者的骨组织进行原代培养后，发现病变组织的成骨细胞内甲状旁腺激素相关蛋白的表达水平明显增高。由此可见，PTHrP在FD和MAS的发病过程中发挥着重要作用，内分泌机制可能参与骨纤维结构不良的发生发展过程。

　　由于骨纤维结构不良病变组织光镜下可见纤维样细胞之间散在着薄而短小的异常骨小梁，纤维样细胞与骨小梁间无典型骨母细胞，因这些纤维样细胞可明显表达碱性磷酸酶，因此大部分学者认为异常骨小梁是由纤维样细胞直接移形而来，并未经过骨母细胞，这就说明骨纤维结构不良可能与成骨障碍有关，即骨祖细胞向成骨细胞存在着障碍。

　　股骨是骨纤维结构不良最常见的累及部位。Jo⁃hanna等回顾性分析372例骨纤维结构不良患者，最常见的临床症状为局部疼痛，占44.2%；22%的患者在就诊时既往有骨折病史，且多发性骨纤患者骨折风险较高；13.7%的患者合并内分泌功能障碍，包括性早熟、甲状腺功能亢进、生长激素分泌过多、Cush⁃ing综合征；部分患者（8.1%）可出现尿磷增多。372例患者中，146例接受手术治疗。其中发生病理骨折或骨折风险较高患者大部分采用髓内钉固定，51例给予自体骨植骨，4例行关节置换。本肿瘤中心自1998年1月~2016年9月共收治资料完整的骨纤维结构不良患者166例，共183处病灶，其中股骨82例，胫骨38例，骨盆21例，肱骨15例，肋骨7例，桡骨6例，骶骨5例，脊柱5例，腓骨2例，尺骨1例，锁骨1例。其中单发性128例，多发性38例。

　　骨纤维结构不良最常见的累及部位是股骨，股骨纤维结构不良患者往往会合并“牧羊拐”畸形，给患者的日常生活和工作带来极大影响。由于分型对手术治疗具有较大的指导意义，因此股骨纤维结构不良的分型研究受到广大临床医生的重视。

　　郭卫等结合股骨近端解剖特点，将股骨近端分为四个区，I区：股（小粗隆以下）；II区：粗隆间（小转子至股骨颈基底部）；III区：股骨颈；IV区：股骨头。I区伴或不伴II区受累病灶采取髓内钉固定，II区伴或不伴III区受累病灶可采用DHS或股骨近端钢板固定，病变累及III区及III区以上者，可考虑采用关节置换。该分型明确提出了不同病变部位应采取的手术方式，为临床治疗提供了较为明确的依据。Ippolito等依据股骨颈干角及是否伴有髋内翻对股骨纤维结构不良进行分型。I型：颈干角正常伴有股骨近段形态改变；II型：髋内翻畸形且颈干角140°；III型：髋内翻畸形且颈干角120°；IV型：股呈外弓畸形且颈干角正常；V型：股呈外弓畸形且合并髋外翻畸形；VI型：股呈外弓畸形且合并髋内翻畸形。该分型系统可对疾病预后进行预测。I型和II型畸形通常不易进展，而III-VI型无论采用髓内固定还是髓外固定系统，患者在术后均易出现不同程度的畸形进展。Tu等依据皮质骨厚度、颈干角及髋关节畸形情况对股纤维结构不良进行分型。I型：在轴位CT上，骨质残留皮质骨厚度前厚度的50%；II型：在轴位CT上，骨质残留皮质骨厚度前厚度的50%；III型：髋内翻畸形伴颈干角120°；IV型：股骨近端内翻畸形；V型：髋内翻伴股骨近段内翻畸形。该分型系统对治疗意见推荐如下：I型可采取保守治疗；II型病变合并病理骨折者，采取切开复位内固定治疗，对于未骨折但皮质较严重者，可通过内固定加强骨质强度，预防病理骨折的发生；III型多采用单一平面外翻截骨内固定；IV型在畸形顶点采用单一平面外翻截骨内固定；对于V型畸形严重者，通常采用双平面外翻截骨内固定术。对于股骨纤维结构不良的分型研究，目前仍然缺乏较为的分型系统，因此建立能够指导手术方式、预测疾病进展和得到广大学者认可的新型分型标准，仍然是股骨纤维结构不良较为重要的研究方向。

　　对于骨纤维结构不良病灶刮出后骨质缺损填充材料的选择较多，包括自体皮质骨、自体松质骨、异体皮质骨、带血管蒂自体骨、人工骨等，各自具有不同的优缺点。Nishida等报道DHS结合自体腓骨结构植骨治疗累及股骨近端的纤维结构不良患者，临床疗效满意，患者可尽早重返工作，长期随访显示股骨近端未见新的骨质，而自体腓骨在术后9~10年仍未被完全吸收。Majoor等报道对于股骨近端骨质累及粗隆间时，可采用单纯异体皮质骨结构植骨，可获得较为满意的疗效，而异体皮质骨是否被宿主吸收主要取决于异体骨在股骨头近段的锚定长度，异体骨在股骨头近段锚定越长，异体骨越不容易被宿主吸收，能够起到较长期的结构支撑作用。但对于合并病理骨折的患者因其失效风险较高，并不采用此方法。因此其适应证主要为累及股骨近端不伴有病理骨折，且股骨颈近段病灶后残留骨量较多者。异体骨粒和人工骨对于病灶较为局限的骨纤维结构不良刮除后的病灶缺损，有较好的填充作用，但二者在局部伤口渗出等相关并发症的发生率方面尚缺乏统一意见。因此对于骨纤维结构不良患者，植骨方式的选择应当充分考虑病灶范围及评估病变进展可能性后选择合适的植骨类型。

　　股骨“牧羊拐”畸形是骨纤维结构不良最常见的畸形类型。因此对于合并“牧羊拐”畸形的患者，截骨矫形改善下肢力线及纠正臀肌步态对于患者术后远期功能恢复至关重要。髓内固定是长管状骨较为常用的内固定方式。但目前长管状骨纤维结构不良病灶刮除或截骨矫形后在内固定方式的选择上仍存在较多争议。国外Johanna等学者对372例骨纤维结构不良患者进行回顾性分析，其中行病灶刮除及截骨矫形患者大部分采用髓内固定方式。Benedetti等采用肱髓内钉对平均年龄为6岁的5例股骨纤维结构不良“牧羊拐”畸形和伴/不伴病理骨折的患儿进行治疗，取得良好的临床疗效。Kushare等对23例24侧股骨纤维结构不良伴/不伴病理骨折的患儿进行治疗，其中16侧采用髓内钉固定，3侧单纯刮除植骨，2侧截骨矫形外固定，2侧钢板螺钉内固定，1侧保守治疗。其认为髓内钉固定是股骨“牧羊拐”畸形矫形固定及病理骨折的良好固定方式，可获得较满意的临床效果。而外固定架固定并非是首选的固定方式，该研究中2侧采用外固定架固定的患儿均出现固定针松动及针道感染的并发症。

　　Li等报道采用动力髋螺钉结合外翻截骨治疗21例股骨纤维结构不良伴“牧羊拐”畸形的患者，所有患者在末次随访时截骨端均愈合，颈干角由术前的平均89°矫正至术后129°，并获得良好的功能水平。Liu等报道采用髓内钉结合外翻截骨治疗14例股骨纤维结构不良伴“牧羊拐”畸形的患者，按照外翻截骨-病灶刮除-植骨-髓内钉置入的顺序完成手术过程，19处截骨端均获得良好愈合，并且在长期的随访过程中无1例出现感染、再骨折等并发症，其认为髓内固定应该是股骨纤维结构不良伴“牧羊拐”畸形的首选固定方式，同时大块异体骨植骨是预防术后再骨折的重要技术。

　　Indranil等采用髓内固定方式治疗4例股骨“牧羊拐”畸形和9例股骨近端骨纤维结构不良伴病理骨折的患者，所有患者均正常愈合，其认为股骨纤维结构不良伴“牧羊拐”畸形或合并病理骨折患者，推荐采用髓内固定方式可以获得较好的术后疗效和功能。Zhang等对39例股骨纤维结构不良患者采用病灶刮除+植骨+髓内固定方式进行外科干预，患者颈干角由术前平均90°纠正至术后125°，并且在随访期间无感染、下肢静脉血栓及其他不良并发症发生，所有患者均不影响正常的体育活动，认为髓内固定是治疗股骨纤维结构不良伴畸形、病理骨折或疼痛较为理想的手术治疗方式。国外较多学者在截骨矫形后倾向于髓内固定，认为其为中固定，固定强度要明显优于髓外钢板固定，同时其固定范围较为广泛，有助于避免畸形的进一步进展。但由于骨纤维结构不良患者髓内通常被纤维样病变组织填充且皮质骨较为薄弱，同时合并“牧羊拐”畸形，在截骨后行髓内固定时应充分考虑到扩髓过程中可能遇到的各种困难，避免穿透皮质造成手术失败。

　　骨纤维结构不良恶变通常见于接受放射治疗的患者。Johanna等回顾性分析372例骨纤维结构不良患者，末次随访时，疼痛VAS评分平均为2.04，扬州发改委蒋珊照片中位VAS评分为0，随访期间无1例出现恶变。部分患者可能会出现疾病的进展，尤其是对于长管状骨后期可能进展出现“牧羊拐”畸形。Benhamou等对患者随访后认为多发性骨纤维结构不良和未使用二膦酸盐药物治疗的患者疾病进展风险较高，而性别、初次出现症状时年龄、初次就诊时年龄、首发症状、MAS、Mazabraud综合征、就诊时出现病理骨折等因素均不是骨纤维结构不良病灶和畸形进展的因素。Ippolito等对平均年龄为5岁的患儿进行长达7年的随访发现，61%的患者股骨畸形程度出现明显进展，同时伴有病灶股骨范围明显扩展、股骨皮质变薄以及股骨矩明显等表现。仅有13%的患儿畸形未见明显变化。该研究认为McCune-Al⁃bright综合征、发病年龄、局部股骨矩、病灶呈囊样病变等因素是儿童股骨纤维结构不良畸形进展的不良因素。对骨纤维结构不良患者，尤其是年龄＜18岁者，应当充分考虑到疾病进展的各种因素，做到定期复查避免出现严重的“牧羊拐”畸形。

　　综上所述，骨纤维结构不良的发病机制及相关治疗仍存在较多争议。股骨作为最常见的骨纤维结构不良的受累部位，由于其可进展为不同程度的“牧羊拐”畸形，会给患者的生活质量带来严重的不良影响，因此其治疗及预后备受广大骨科医师的关注，仍需要进行较为深入的研究。