胆管细胞癌也称胆管癌，起源于胆管的上皮细胞。虽然胆管癌很罕见，但多数患者在就诊时已为局部晚期，故率很高。胆管癌的症状和体征无性，所以鉴别诊断比较广泛，在确诊时需要和一系列其他肝胆疾病相鉴别。
胆管癌容易和伴或不伴体重减轻和腹痛的黄疸相混淆。和黄疸不同的是，胆管细胞癌引起胆道阻塞的患者通常表现为高结合胆红素血症，其鉴别诊断包括：胆总管结石、其他恶性肿瘤或腺瘤所致胆道阻塞、肝内胆汁淤积，以及急慢性肝细胞损伤。
会使医生怀疑原发性胆胰恶性肿瘤的经典三联征为：无痛性黄疸、右上腹痛和体重减轻。然而，该三联征也可见于转移癌，以及良性疾病：胆总管结石、良性胆管狭窄、硬化性胆管炎以及慢性胰腺炎所致胆总管。
多数患者都首先使用腹部超声行影像学检查，因为其对胆石，而且测量胆管扩张程度的能力优于CT。然而，如果高度怀疑胆总管结石，则初始检查中可能更适合使用其他影像学方法，例如ERCP和MRCP。
胆管癌的确诊十分重要，因为在症状和胆管造影片提示胆管恶性肿瘤的患者中，最多可有三分之一实际上是良性纤维化病变或转移病灶阻塞胆管的其他恶性肿瘤。肝脏生化检查很难鉴别这些疾病，因为它们都可引起高结合胆红素血症和碱性磷酸酶升高。
涉及肝脏或胆管树的疼痛通常位于右上腹，但可能放射至背部或上腹正中。只有肝包膜被牵拉时才会发生肝痛，因此多数右上腹疼痛都与胆管树有关。一些良性胆管综合征可引起右上腹疼痛，包括胆石症或胆绞痛、胆总管结石、急性胆囊炎、急性胆管炎和胆道功能障碍。此外，病毒或药物诱发的肝炎有时会引起急性右上腹疼痛。应在鉴别诊断中考虑到的其他右上腹疼痛原因包括急性胰腺炎、消化不良、肺炎、脓胸和膈下脓肿。
胆管细胞癌通常可以与肝门部淋巴结肿大或良性狭窄相区分。淋巴结肿大会胆管并使其移位，而非胆管。常发生于胆囊切除术或远端胃手术之后的良性狭窄较短，且能引起胆总管发生光滑对称缩窄。罕见情况下，累及胆管的结节病或淋巴瘤可能无法与胆管细胞癌相区分。
肝内胆管细胞癌通常表现为非硬化性肝脏中的恶性肿瘤样肿块病变。肝内实质性病变的原因很多，有良性也有恶性。主要的鉴别诊断一般是原发性肝细胞癌或转移性腺癌。肿瘤标志物、肝脏活检联合免疫组织化学染色，以及放射影像学检查常有助于鉴别。
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