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发达国家。根据2017 年《中国现代化报告2017：健康现代化研究》数据显示：2014 年健康现代化指数位居全球第一。其中婴儿存活率、医护人员比例和人均公共健康支出等位居前列。疫苗在其中功不可没。国家基础免疫接种长期维持在97% 以上，预防宫颈癌的HPV 疫苗接种率也保持在80% 左右。同时，也是生物医药强国，全国约有制药公司700 多家，医药从业人员约3.2万人，每年贡献350 亿克朗（约34 亿欧元）P 和700 亿克朗（约68 亿欧元）出口总额，药品贸易顺差高达320 亿克朗（31 亿欧元）。其中不乏像阿斯利康、法玛西亚等制药巨头，也有很多生物医药初创公司。医药工业的成功不仅归功于强大的创新能力，还依靠着来自机构高质量的服务和监管，使对在使用的药品倍感。
今年我国爆发的疫苗事件，不仅到了广大人民群众的生命健康，还严重损伤了监管部门的公信力。本文将对疫苗监管系统的基本情况和工作程序进行简要概述，并探讨其对我国监管工作的和借鉴作用。
的疫苗接种为自愿行为，其疫苗接种规划分为三类，如表1 所示。第一类为国家基础免疫规划(Allmänna program, 英文 general program)，针对全人群特定年龄段，免费接种。目前全部为儿童免疫规划，针对婴幼儿及小学生，预防10 种疾病（见表2）。第二类为国家特殊免疫规划(Särskildaprogram, 英文special program)，针对疾病特定高危人群，强制免费接种。目前国家尚未批准任何疫苗纳入该类别，其公共卫生署于2016年4 月向提请将乙肝、流感、严重肺炎球菌感染性疾病及结核疫苗列入国家特殊免疫规划。第三类为接种类别(Rekommendationer, 英文recommendations)，针对全人群或特殊风险人群，由县/ 地区议会决定是否执行或是否免费。目前乙肝、流感、严重肺炎球菌感染性疾病及结核疫苗仍在该类。
在，9 种传统国家基础免疫规划疫苗的接种率持续稳定在97% 左右；2012 年新纳入规划的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种率约为80%。在接种的疫苗中，乙肝疫苗被公共卫生署所有新生儿接种，截至2016 年，所有县/地区都已开展新生儿乙肝疫苗的免费接种；截至2018 年，乙肝疫苗新生儿接种率达91.5%。结核疫苗在全人群中接种率约为26%，在高风险儿童中的接种率达91%[3]。
药品署（文Läkemedelsverket， 英文Swedish Medical Products Agency，MPA）是负责监管在境内的医用产品（包括药品、医疗器械、植物药和顺势疗法、化妆品和卫生用品）的研发、生产和销售的国家公权机构。药品署隶属于健康与社会事务部，约有800 位雇员，大部分为医生或者药师，其主要职责是确保个人和医务工作者以合理、经济的方式安全有效地使用药品。
自1995 年加入欧盟，统一使用欧盟相关药物立法体系。药品署也积极地与欧盟合作，参与欧盟药物法体系的发展和完善。执行欧盟理事会2012 年7 月生效的《药品安全法案》，即1235/2010 法规和2012/84/EU 。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和各国一起负责的实施。负责将欧盟理事会的法规、转置为本国的法案和条例，药品署则负责细节的拟定，颁布药品署法规（Läkemedelsverkets föreskrifter，LVFS）。2015 年，药品署相关法规被收录于健康、社会服务、药品和公共卫生联规，改使用HSLF-FS 编号。药品法律体系的基础是《国家药品法案》（2015:315），将《国家药品法案》延伸为《药品》（2015:458）并赋予药品署颁布药品管理相关的细节条例的。直到2009 年7 月才允许私营药店经营，并随之颁布《药品销售法案》（2009:366）加强药物流通领域的监管[4]。
疫苗在批准上市之前，必须通过临床试验来验证其毒理、药代动力学、安全性和有效性。临床试验的实施需要得到药品署的批准，试验方需向药品署提交临床试验的基本信息、试验流程、试验指南、疫苗生产GMP（药品生产质量管理规范）认证等文件。药品署经过伦理和科学方面的考量，以受试者的安全为前提进行评估。疫苗临床试验的实施需要严格遵从《临床试验管理规范指导原则》（ICH-GCP）、欧洲药品管理局的《临床试验指南》以及药品署的《临床试验条例》（LVFS2011:19）。在临床试验进行的各个阶段，药品署在多方面起到监管作用，对临床试验进行常规检查和数据审计，确保受试者的安全得到保障、临床试验数据管理符合GCP（临床试验规范标准）、临床试验操作符合相关法律。
用于疫苗的特殊性，EMA 出台了《新疫苗临床评价指南》（ 现行版本EMEA/CHMP/VWP/164653/05）指导疫苗的临床试验。《新疫苗临床评价指南》中根据疫苗的特殊性强调如下几点原则[5]：
第一，疫苗的免疫原性（引发免疫的能力）需要用足够的临床数据支撑。疫苗剂量、接种时间表、持续时间、是否需要加强接种等指标的指定要通过多种免疫学监测来科学地指定方案。第二，疫苗效力（efficacy） 和疗效（effectiveness） 评价方法。由于疫苗和感染性疾病的特殊性，临床试验效力评价对疫苗来说并非必需。如试验方可以提供免疫学数据显示疫苗使用后抗体水平上升且抗体水平和能力呈正相关；试验疾病为一次接种终身免疫型等。常用评价效力的方法包括随机对照试验、续发率研究等方法。效力评价临床试验需要合理设计临床试验终点、评价方法，并挑选合适的人群。疫苗疗效评价为疫苗获批后临床使用效果评价，对于未来优化疫苗接种计划意义重大。常用的评价疗效的方法有观察性队列研究、阶段性接种人群随机对照以及前瞻性病例对照研究等。第三，免疫佐剂的评价。佐剂是添加在疫苗组分里可以增强或者调节免疫系统对抗原反应的成分，佐剂的使用有诸多优点，如减少抗原剂量，增加或延长免疫反应，减少免疫次数等。EMA 也颁布了《人用疫苗佐剂指南》（EMEA/CHMP/VEG/134716/2004），了全新佐剂需要进行概念验证、药代动力学和毒理学研究。佐剂的安全性既需要单独评价，也需要和抗原一起评价，包括性状描述、生产过程、给药途径和稳定性等指标。第四，疫苗在儿童群体中的安全性。如疫苗的接种对象是儿童，需要严格依照《儿童临床用药研究指南》（EMA/CPMP/ICH/2711/1999）在对应年龄组中进行临床试验。第五，需要特殊考虑的其他因素。多抗原疫苗要格外注意其可能引起的免疫干扰和免疫交叉反应；疫苗补强剂的使用需要免疫学数据支撑；临床试验数据需和疫苗生产数据链接评价；一些情况下，疫苗的获批基于少量可用数据，申请人需要和药监系统配合制定长期评价疗效的计划；接种的特殊人群如孕妇、老年人和免疫缺陷人群。
和欧盟的药品准入审批有三种形式。一是集中审批程序，即申请人向EMA 提交申请，获得批准后产品可在整个欧盟获得准入；二是互相认可审批程序，即申请人可在欧盟经济体任一国家递交申请，由该国家的药品审批部门评价，如产品获批，互相认可审批程序中涉及到的其他国家如无，则该产品自动在互认国中获得准入；三是国家程序，即申请人在一个国家申请，获批后获得该国家的单独准入。EMA 对于生物制品、新疗法（如细胞疗法，基因疗法等）和孤儿药，涉及欧盟公共健康利益的产品进行强制性集中审批，疫苗多属于此类，因此需要经过EMA 集中审批程序。
疫苗一经批准，EMA 会在其网站上公布其获批的科学依据和档案。同时，疫苗的产品信息、适应人群和包装说明书也将一并公布。任何涉及疫苗使用的重大改变，如适应人群和剂量，药企需要向EMA 申请并提供科学依据，相应的材料也需要以同样的方式向予以公布。
欧盟2001/83/EC 和2004/27/EC 第114 章，每个批次疫苗在生产后上市前，可在具有国家认可资质的实验室进行检验，如果质量符合标准，可获得实验室颁发的批签发证明（Batch release certificate），此程序称为质检认证批签发（Official Control Authority BatchRelease，OCABR）。由分布在各个国的欧盟药物检测实验室（Official MedicinesControl Laboratories，OMCLs）负责运行，并构建起欧盟质检认证批签发网络。该网络旨在建立信息分享平台，推动国间的相互认可，分担工作和资源共享，促进欧盟、药品监管机构、制药企业和药典专家委员会之间的交流和协作。需要提出的是，OCABR 程序在绝大多数欧盟国家是必须的，在确实并非必须。但是，如果该批次疫苗想在上市销售，OCABR 也显得非常必要。
以药品署《人用疫苗和血液制品批次销售管理条例》（HSLF-FS 2015:14）为例来论证OCABR 的必要性。条例，如该批次疫苗已获取OCABR 批签发证明，药企只需向药品署提交如下材料：产品的基本信息（包括商品名、批号等）、OCABR 批签发证明、执行检验实验室的详细信息及检验内容；如该批次疫苗未经OCABR程序，需要向药品署申请准入执照并提供如下信息供审批使用：产品的基本信息、该批次疫苗全面的生产数据和信息（从原材料信息到终产品检验）、详细的质量检验结果、质量授权人（Qualifiedperson,QP）的产品合格证明以及QP 的详细信息。可见未经过OCABR 的疫苗批次比经过批签发的疫苗所需程序繁琐很多，而且审批的时间也较长。此举意在鼓励药企对其每个批次的疫苗进行批签发，以更加快速便捷的方式与欧盟各国同行，这也是欧盟的批签发率能接近100% 的一大原因[6]。
药品署负责境内药品的生产、储存和流通符合欧盟GMP 和P（药品流通管理规范），每年检查制造商、经销商、零售和医院药房等约400 余次。药品生产企业需要首先满足药品署《药品生产和进口许可条例》（LVFS 2004:7）并严格遵守欧盟GMP 指南。
新制造商在开始生产前必须经过药品署的检查。药品署会定期或不定期的取样检查并审查生产企业的制造设备、质量控制系统、实验室仪器、组织及人员、工艺流程以及数据记录是否符合GMP要求。常规检查对于生产商每两年进行一次，对于经销商每三年一次，检查内容需要全面覆盖评价药品安全性指标的各个方面，确保制造商遵循欧盟GMP。一旦检查发现质量安全的操作或生产商不满足生产许可的条件，生产许可将被撤销，造成严重后果的依照《国家药品法案》进行处罚。
疫苗制造商必须负责建立疫苗的质控系统，对产品生产的各个环节进行，如原材料（活性物质、制剂材料、佐剂、制造用水、包装材料等）、中间体、终产品、稳定性研究、微生物及污染物检测。大部分情况下，质检可在制药企业自有的经药品署批准过的实验室进行。制药企业还可以选择将质检外包给第三方运作实验室，制药企业要对第三方实验室的资质和依照GMP 合规运行负全责，需在服务合同中申明已对其进行过资质验证。尽管第三方实验室无需生产执照，但药品署也可对其进行检查，符合条件可颁发GMP 证书。
在，药品的批发和零售需要获得其药品署的批准，经销商在药品运输和储存的过程中要严格遵守欧盟P，同时，医院的药房也在药品署的监管范围。由于疫苗对温度比较，需要全程使用有温度记录的冷链来疫苗的质量和安全性。药品署可对药品的运输和储存行使监督权，如发现有违规行为可吊销其经营许可；如涉嫌违法，则依照《国家药品法案》和《药品销售法案》进行相应的处罚。
尽管临床试验可以捕捉到疫苗的常见不良反应，一些偶发的不良反应可能会被遗漏，因此疫苗上市后的不良反应监测和报告非常必要。2012 年7 月生效的欧盟药物安全法案，通过优化检测、评估等程序，进一步加强了欧盟药物警戒系统的稳定性和透明度。药品署根据欧盟GVP（药物警戒管理规范），在其制定的《人用药物警戒条例》（LVFS 2012: 14）中了各方在药物警戒中的职责[4]：一是作为药品准入持有人（MAH），需要建立完备的药物警戒系统以科学准确地评价信息，为每种疫苗制定风险防范措施并在必要的时候启动应急预案，风险防范措施要根据最新的市场和药物警戒信息进行更新。疫苗的风险防范措施需要报备药品署。二是作为医疗从业者，医生、、药师等医疗专业从业者如发现可疑不良反应，有责任向药品署报告并在报告中尽可能准确详尽的提供信息。不同于普通药品，在疫苗的不良反应报告中医务人员必须提供该疫苗的批号。三是作为患者，自2008 年，了患者不良反应报告通道，患者可就本人或近亲属的药品（包括疫苗）不良反应向药品署报告。
药品署在收到不良反应报告后会进行审阅，隐藏个人隐私信息后注册到欧洲药物警戒数据库（eudravigilance），该数据库中同时收集来自欧盟其他国的不良反应报告。EMA 的药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance RiskAssessment Committee，PRAC） 负责评估数据库中的不良反应报告并给出对应方案。同时，疫苗的准入持有人需要在上市后的指定时间点向EMA 提交周期安全性更新报告（periodic safetyupdate reports, PSUR）。
上市后安全性研究（post authorizationsafety study，PASS）也是进一步了解疫苗安全性指标并检验风险管理措施效力的重要工具。PASS 可以由准入持有者自愿发起，也可以在药品监管机构要求下强制进行。自发的非介入性PASS 需在EMA 注册，药品署可在EMA 系统中进行监督。但如果是药品署强制要求进行的非介入性PASS，研究方案需要获得药品署批准。介入性PASS 多为临床试验，研究计划和实施程序必须报备药品署获得批准后方可实施。
疫苗的制造商和经销商如发现疫苗存在质量缺陷（包括疑似质量缺陷）必须向EMA 报告，在必要的时候启动应急预案召回可能危害公共健康的某一批或多批次药品。同时，经销商需要通知欧盟国药监机构该批次的质量缺陷药品销往何地。如果药品质量缺陷可能引起严重的公共健康风险，各国的机构可通过快速警报系统互相通报并向尽快公布，督促制造商或经销商启动召回程序。因疫苗的特殊性，患者几乎无法持有，因此疫苗的召回基本只发生在经销商、药房以及医疗服务机构。
疫苗涉及公共卫生，要求必须在EMA 集中审批。审批依据是制药公司提交的临床试验数据，药品监督管理机构对临床试验执行监管，但制药公司需对临床试验数据的真实性负全部责任。EMA 只针对疫苗的安全性和有效性进行评价，决定其是否上市，此模式大大加速了疫苗的审批程序。对于全新的疗法，EMA 也应于承担责任并同企业一起制定上市后监管和药物警戒。
该模式要求制药企业具备高度的社会责任感，对临床试验、生产销售数据的真实有效性做到实事求是。2015 年原国家食品药品监督管理总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求申请人对申请上市和进口的1622 个注册申请的临床试验数据真实性、完整性、规范性进行自查。截至2017 年6 月30 日国家总局第一次公布的撤回名单，总撤回率高达65%，如此高的撤回率意味着临床试验和行政管理的资源浪费。完善相关法律可以明确企业职责，提高违规成本，让企业不敢触碰由法律的药品安全“高压线
杂，安全风险无处不在，仅凭药品监管系统力量比较单薄。疫苗质量的检测、冷链运输等事关疫苗安全性的关键环节可适当依靠拥有对应资质的第三方机构共同参与，分担监管责任，提高监管效率。如对第三方实验室免费提供GMP 认证，鼓励第三方参与药企的质量控制[4]。同时，第三方冷链服务也深受疫苗企业的青睐，冷链物流在运输过程中采用数据自动采集备案系统，避免人为的数据修改等不良行为，也方便药监部门对疫苗的运输和储存进行远程监管。3.3
如果发现在疫苗接种率不变的情况下，针对的疾病发病率显著升高，则可以在群体层面发现疫苗的有效性问题[3]。这得益于全国统一的医疗登记和完善的人口统计系统。目前在我国建立全国统一的数据采集系统的难度非常大，但如果能在区域内实现疫苗和疾控的数据互通，无疑也能成为疫苗有效性监测的一大利器。3.4
署负责向提供专业咨询并制定执行方案，各个地区负责疫苗的采购和分发，医疗服务机构联合学校负责疫苗的接种和信息注册，药品署负责疫苗的安全性和不良反应报告。所有程序都是在公开透明的程序下进行。“阳光是最好的防腐剂”，通过信息的透明化，打消对疫苗的忧虑。
总在9 月20 日主持召开的中央全面深化委员会第四次会议上发表重要讲话，强调要和完善疫苗管理体制，必须标本兼治、重在治本，采取强有力举措，严格市场准入，强化市场监管，优化流通配送，规范接种管理，堵塞监管漏洞，严厉打击违法违规，确保疫苗生产和供应安全。要发挥国有企业和大型企业的主导作用，加强疫苗研发创新、技术升级和质量管理。抓紧完善相关法律法规，尽快解决疫苗药品违法成本低、处罚力度弱等突出问题。希望和欧盟在疫苗监管上的经验可以给我们一些，推动我国疫苗监管的科学化、标准化、规范化，让人民群众放心地接种疫苗。作者简介
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