作者：军事医学科学院附属医院徐建明
随着紫杉类、三代铂、蒽环类药物为基础方案的临床应用，晚期胃癌患者的生存期有了一定的延长。但是，这种延长也很有限，即使是三药联合化疗，与两药联合化疗相比较，对生存期的延长一般都只有1~2个月，而且三药联合方案带来的毒性更大。所以，化疗方案的选择除了需要考虑患者的身体状况、经济状况之外，还要在用药前评估方案本身可能带来的毒性和并发症。
Bernards等报道了荷兰南部十几家医院在1990~2010年间收治的4797例非贲门胃癌患者的治疗情况，结果发现，转移性患者的发病率从1990年的24%提高到2011年的44%。接受姑息化疗比例从5%提髙到36%，但是中位生存期仍停留在15~17个月(P=0.1)。所以与其他类型的肿瘤一样，胃癌也存在原发耐药。姑息化疗仅能使部分患者获益。究其原因，主要是：①癌细胞的分子异质性大，导致原发耐药的胃癌较多；②即使临床获益的患者，因为在治疗的过程中，继发耐药产生较快，生存期的延长也很有限，所以，临床实时监测继发耐药的出现很重要。随着基因组学、蛋白质组学和功能分析技术的应用，使我们有条件对胃癌的特点、治疗效果进行基因指纹的分析，探索胃癌耐药的分子机制和治疗前的分子分型。
一、耐药机制
1、药物的转运和代谢
首先是药物的外排作用。我们已知的膜转运蛋白，例如多药耐药蛋白（MDR1)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、乳腺癌耐药蛋白（RCRH)等。这些耐药蛋白与多数化疗药物如紫杉类、抗代谢类和拓扑异构酶抑制剂等药物的外排清除有关。但是，ABC转运体在药物的转运和耐药中可能起很大的作用。有对一组NCI60细胞的转运体的研究发现，ABC转运体家族中半数以上的成员与耐药有关。其次是药物的激活和失活。这个过程可能因药物的类型不同而不同，如铂类药物的失活与含硫基的谷胱甘肽有关；细胞内相应酶缺乏时，5-FU和甲氨蝶呤不能代谢成活性成分；口服的卡培他滨只有通过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)代谢成5-FU才能起作用，但是，编码此酶的基因如果发生甲基化，就会导致卡培他滨耐药；
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