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难治性血管扩张性休克的定义、机制及药物治疗进展

类别:治疗用药 日期:2021-3-9 2:48:38 人气: 来源:

  血管扩张性休克,也称为分布性休克,其特征是血管阻力降低、氧摄取受损导致的广泛性血管扩张。难治性血管扩张性休克(refractory vasodilatory shock,RVS)则是由无法控制的血管扩张以及血管对高剂量的血管收缩药低反应发展而来,这类休克常危及患者生命。

  目前,儿茶酚胺类药物仍是治疗血管扩张性休克的一线药物,但大剂量使用儿茶酚胺类药物可能带来严重不良后果。因此,单独或合并使用作用机制不同的新型血管升压药物,如加压素(vassopressin,VP)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)等可大大降低儿茶酚胺的不良反应,从而取得良好的治疗效果。此外,一些辅助药物如氢化可的松、维生素B1,以及抗坏血酸等也可用于扩张性休克的辅助治疗,从而改善患者预后。笔者主要对RVS的定义、机制,以及目前的几种新型升压药物进行综述,以期对临床休克治疗方面提供新的策略和思。

  目前,国际上对RVS没有一个统一的定义,Wakefield等在血管紧张素Ⅱ治疗高输出量休克3期试验(Athos-3)中将难治性血管扩张休克定义为,需要使用>0.2μg/(kg•min)的去甲肾上腺素或等效剂量的其他升压药物以维持65mmHg以上的平均动脉压(MAP),该阈值是用于估计病死率近50%的阈值的两倍。临床上许多研究将使用0.5μg/(kg•min)的去甲肾上腺素或肾上腺素作为难治性休克的阈值,此阈值预测死亡率的性与性分别为96%和76%。

  考虑到这些观察结果,当患者进行充分液体复苏后,对高剂量的升压药(去甲肾上腺素或肾上腺素剂量为0.5μg/(kg•min)治疗反应不足,需要辅助升压药或更高剂量的升压药物治疗或目前的治疗水平与病死率的剂量依赖性增加有关时,则认为发生了RVS。充分的表明,持续低血压和病死率增高有关,是器官功能障碍的驱动因素,研究发现在术中仅1minMAP<55mmHg与急性肾损伤(AKI)和心肌损伤相关,脓毒症运动指南(surviving sepsis campaign,SSC)初始复苏的血压目标至少为65mmHg。

  RVS患者围术期并发症的发生率大大增高,常导致器官功能障碍,医院病死率高于50%。RVS的主要病理生理学改变是血管对儿茶酚胺类药物的反应减弱和不受控制的病血管扩张(血管)。可能的机制包括:(1)一氧化氮(NO)、前列腺素和活性氧相关途径的改变,机体代谢紊乱(组织缺氧和酸中毒),其最终的共同途径是血管平滑肌细胞中三磷酸腺苷(ATP)性钾通道的激活血管收缩所需的钙内流,导致血管;(2)内源性血管活性激素的耗竭如加压素、皮质醇、血管紧张素Ⅱ绝对或相对缺乏,则进一步降低对升压药的反应性。

  目前的升压药物主要有三大类:(1)儿茶酚胺类,包括去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺等;(2)非儿茶酚胺类升压药物,包括加压素、血管紧张素Ⅱ;(3)辅助药物,包括维生素B1、氢化可的松、抗坏血酸。

  儿茶酚胺类药物具有与内源性肾上腺激素相似的化学结构、代谢途径和功能。主要通过α1、β1、β2和多巴胺受体激动发挥其心血管作用。几十年来,它们一直是治疗循环性休克的主要药物。国际指南推荐儿茶酚胺类作为一线血管升压药,可引起外周血管强烈收缩,血压升高,心肌收缩力的增加。

  在这其中,去甲肾上腺素为首选,许多大型随机对照试验表明,目前没有药物在治疗血管扩张性休克和预防死亡方面优于去甲肾上腺素。对于RVS患者,要维持目标MAP≥65mmhg常需要大剂量的去甲肾上腺素或肾上腺素,但大剂量使用去甲肾上腺素或肾上腺素的不良反应也不容忽视。当去甲肾上腺素剂量>0.5μg/(kg•min),会增加内脏器官缺血坏死、快速心律失常和进一步器官功能障碍的风险,还可能出现免疫。Brown等发现,当去甲肾上腺素剂量>1μg/(kg•min),只有17%的感染性休克患者可以存活超过90d。

  DeBacker等发现,肾上腺素比去甲肾上腺素更能导致内脏血流明显减少[860vs977ml/(min•m2);P<0.05],并会使肝脏乳酸清除率降低,血乳酸水平升高,增加乳酸酸中毒的发生率。同样,大剂量使用多巴胺会引起冠脉收缩,降低心肌灌注,增加心肌氧耗,加重组织缺血缺氧,尤其是它所致的心律失常发生率增高,使其临床应用受到,可以在低心律失常风险和绝对或相对心动过缓合并感染性休克的患者中作为一种替代升压药发挥作用。目前研究表明,在控制了许多因素(包括疾病的严重程度)后,大剂量儿茶酚胺类药物治疗已被证明是预测病死率的因素。这提示我们需要额外使用药物以节约儿茶酚胺的用量来维持目标血压。非儿茶酚胺类的升压药联合应用正好可以满足需求。

  血管加压素(vasopressin,VP),也称为抗利尿激素,被SSC推荐为二线升压药,它是由下丘脑视上核和室旁核的大细胞神经元合成的一种环9肽激素,之后,被运输并储存在神经垂体中。神经垂体中含VP的储存颗粒在去极化时从下丘脑大细胞神经元轴突末梢。VP有三种受体亚型V1(V1a)、V2和V3(以前称为V1b),广泛分布于许多组织和器官系统,在激活时产生广泛而多样的生理影响。其中V1R是VP引起血流动力学变化的主要受体,主要存在于血管平滑肌和心肌细胞中,引起血管收缩;肾出球小动脉和集合管上皮细胞也有V1R表达,V1R刺激引起出球小动脉收缩,而同时入球小动脉缺乏受体不收缩,从而导致肾小球滤过率增加。这种作用可能解释了在血管扩张性休克中,尽管VP具有典型的抗利尿作用,但其尿量却出现反常增加的现象。

  V2受体(V2R)在结构上与V1R相似,只是N-连接糖基化位点的数量不同,主要负责VP的抗利尿和渗透调节作用,也具有血管舒张的功能;V3R是一种独特的G蛋白偶联的垂体受体,当被VP激活时,它以剂量依赖的方式刺激垂体前叶促肾上腺皮质激素的分泌。在正常生理条件下,加压素对血压的影响不大,但在低血容量期间有助于维持血压,并可以恢复受损的血流动力学机制,维持因酸血症导致血管低反应性的血管张力。

  病例报告和小型临床试验表明,持续输注VP可以逆转血管扩张性休克的低血压,并且已经被确定为失血性和扩张性休克的急性血管收缩反应的主要因子。有实验发现晚期休克时VP水平下降,可能证明了VP缺乏作为持续性血管扩张性休克的关键因素及治疗干预靶点的可能性。低生理剂量(0.01~0.04U/min)的VP可用于难治性休克患者。Patel等发现,与单独使用去甲肾上腺素相比,在去甲梦见找不到回家的路肾上腺素中添加VP有效减少了去甲肾上腺素的用量,同时改善了肾功能。

  Russell等分析比较了加压素和去甲肾上腺素对脓毒症休克中肾脏损伤结果的影响,结果表明加压素可以减少急性肾损伤风险患者的肾衰竭,而两者28d的病死率没有显著差异;持续输注VP可进一步降低高剂量儿茶酚胺对心脏的毒性作用,如新发的快速心律失常。但由于多受体表达,同时还会出现V2R介导的效应,如液体潴留、选择性血管扩张、增加血小板聚集等,而使用选择性V1R激动剂在一定程度上改善了这一点。

  特利加压素(Terlipressin)相对V1R∶V2R选择性约为2∶1,在TERLIVAP(脓毒症休克中连续Terlipressin与Vasopressin输注)的初步研究中显示,与VP相比,Terlipressin具有更长的半衰期(4~6h),能更有效地减少儿茶酚胺需求。Selepressin是一种短效VP类似物,具有更高的V1R选择性,可以作为血管扩张性休克中的血管的潜在选择。

  作为一种强有力的血管收缩药,在容量不足复苏时使用VP或通过大剂量给药时,也会加剧微循环的损害,其并发症有心动过速,每搏量、心输出量减少,心肌缺血,内脏、肾脏和皮肤循环的血流量减少,总胆红素浓度也显著增加,这使其无法单独用药。此外,不到一半的感染性休克患者对加压素有反应,这表明仍需要额外的血管活性药来供我们选择。

  2017年通过FDA批准的血管紧张素Ⅱ是一种新的升压药,已被证明在血管扩张性休克患者中具有儿茶酚胺作用,可使血压升高。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的重要组成部分,在20世纪40年代被识别和分离出来,发现有强烈的血管收缩作用。在20世纪60年代,各种研究了血管紧张素Ⅱ在血管扩张性休克患者和心脏手术后的升压作用。

  血管紧张素Ⅱ主要作用于血管紧张素Ⅰ型受体(AT1R)发挥其升压作用,AT1R广泛分布于,如血管、心、肾、脑、肾上腺和肺。它的作用包括血管收缩、交感神经系统激活、增加心肌收缩力、醛固酮和加压素的分泌及抗尿钠排泄的作用。血管紧张素Ⅱ的血浆半衰期为1min,随后被氨基肽酶A和ACE2迅速代谢成活性代谢物血管紧张素Ⅲ(一种弱的血管收缩剂)和血管紧张素(1-7),后者具有血管舒张特性。

  一项初步研究表明,将合成的人血管紧张素Ⅱ添加到去甲肾上腺素或其他儿茶酚胺类药物中维持血管扩张休克患者的MAP,可减少儿茶酚胺类药物剂量。在初步研究之后,Khanna等在9个国家的75个ICU进行了血管紧张素Ⅱ治疗高输出量休克3期试验(ATHOS-3),研究的主要终点是3hMAP≥75mmHg或比基线mmHg,次要终点评估血管紧张素Ⅱ组和安慰剂组之间心血管和总SOFA评分的差异。结果是接受血管紧张素Ⅱ治疗的一组比对照组有更多患者达到研究终点,并且在心血管SOFA评分方面取得了显著的降低,更重要的是,在接受血管紧张素Ⅱ治疗的患者中,在输注的前3h内,对去甲肾上腺素有显著的儿茶酚胺节约作用,这在整个研究期间保持一致。并且在30min时,试验组中需要低剂量的血管紧张素Ⅱ(≤5ng/(kg•min))的一组比需要高剂量[≥5ng/(kg•min)]的一组在前3h时获得MAP反应的比例显著增大,并且在3~48h内接受的去甲肾上腺素剂量也低于高剂量组,28d率也显著增高。这表明血管紧张素Ⅱ对于此类休克是有效的,并且表明在Athos-3中接受血管紧张素Ⅱ治疗的休克程度较轻的患者似乎有更好的结果。

  Busse等分析了1124项研究,对血管紧张素Ⅱ安全性进行了评估,评估了31281例接受血管紧张素Ⅱ的患者使用血管紧张素Ⅱ在0.5~3780ng/(kg•min)剂量范围内的安全性。报道有两人死于血管紧张素Ⅱ治疗,一例患者是在接受血管紧张素Ⅱ治疗6d后在进行Valsalva动作时发生脑出血,另一例为失代偿性心力衰竭患者未能对血管紧张素Ⅱ引起的严重心源性休克作出反应。此外,使用血管紧张素Ⅱ还会加重哮喘患者的病情,其他不良反应包括降低肾小球滤过率、减少肾血浆流量、血栓栓塞、血小板减少、心动过速、真菌感染、谵妄、酸中毒、高血糖和外周缺血。

  此外,血管紧张素Ⅱ的价格昂贵,在平均接受20ng/(kg•min)输液的100kg患者中,每日总费用为1700~3450美元,如此高的成本,提示我们更需谨慎选择使用血管紧张素Ⅱ来改善患者的预后。尽管存在这些,对Athos-3的实验的分析表明,对于相当一部分RVS患者,低剂量的血管紧张素Ⅱ可能有效且安全,并对于哪些患者更有可能对血管紧张素Ⅱ产生反应有作用。因此,血管紧张素Ⅱ可用于去甲肾上腺素和加压素无效的患者的三线选择。未来的研究需要明确最合适的可以从血管紧张素Ⅱ中受益的疾病状态和患者群体,以及适合添加血管紧张素Ⅱ的最佳时机。

  氢化可的松、硫胺素和抗坏血酸等辅助药物联合使用可能会增加严重休克时的血压,在需要大量升压药治疗时可予以考虑。休克患者可能发展为相对或功能性肾上腺功能不全,这可能会导致难治性血管扩张。糖皮质激素可以增强血管α肾上腺素能反应性,减少炎性介质介导的血管扩张。危重病患者补充的临床试验表明,小剂量氢化可的松(200~300mg/d)可以减少加压药需求和加压药支持的持续时间,降低脓毒症休克患者的病死率。但对于病情较轻的患者,似乎无影响。对于难治性休克,氢化可的松的推荐剂量是每8小时100mg或每6小时50mg。

  内源性去甲肾上腺素和加压素的合成是由需要抗坏血酸(维生素C)作为必要辅助因子的酶控制的。危重患者的绝对或相对维生素C缺乏可能通过减少这些内源性血管加压素的可用性而导致休克。大剂量静脉注射抗坏血酸(25mg/kg或1.5g/6h)可改善危重患者的炎性反应、血流动力学变化和器官功能。维生素B1是氧化能量代谢,特别是乳酸代谢中必不可少的辅助因子,维生素B1缺乏可导致心血管损害、加剧乳酸酸中毒。

  在一项对感染性休克患者进行的初步研究中,每天两次静脉注射维生素B1200mg未能改善乳酸清除率或休克逆转;然而,在预定义的维生素B1缺乏症患者亚组中,有人通过补充维生素B1改善乳酸清除率并降低病死率。在一项对感染性休克患者的观察研究中,结合氢化可的松、大剂量维生素C和维生素B1的治疗方案与改善休克、逆转和降低器官衰竭的严重程度有关。

  RVS病理生理学复杂,其预后极差、病死率极高,是目前临床治疗的难题。其治疗的最终目标仍是恢复有效的组织灌注和正常的细胞代谢。目前治疗的主要药物是儿茶酚胺类,可在需要高剂量儿茶酚胺类药物[尤其>0.5μg/(kg•min)去甲肾上腺素或肾上腺素]的患者中,将较低剂量的多种药物联合使用,开展针对多受体系统的多模式治疗,包括在使用小剂量去甲肾上腺素或肾上腺素基础上,联合使用加压素及其类似物,或血管紧张素Ⅱ;此外,还可以添加辅助药,如低剂量氢化可的松、高剂量硫胺素和抗坏血酸。

  虽然目前还没有明确的治疗方法可以降低难治性休克的病死率,但在严重休克早期积极干预,及早使用多种药物以节约儿茶酚胺用量,防止其进展为难治性休克,也许是一个不错的方法。

  来源:姚欢杰,王凯璇,马丽,郭文治.难治性血管扩张性休克的定义、机制及药物治疗进展[J].医学,2020,31(05):446-450.

  

关键词:贵的治疗用药
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